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Publicación2019-01-10T10:45:29-03:00
​Sarcopenia, células satélite, mitocondrias, ADN y Metformina.

​Sarcopenia, células satélite, mitocondrias, ADN y Metformina.

Agosto 2019 por Jorge Roig

La preocupación por el impacto que tiene la sarcopenia en las edades avanzadas de la vida ha alcanzado niveles de gran desvelo en el mundo. El aumento en la expectativa de vida muestra a las personas viviendo más años pero también más inactivas y medicadas, donde ambas condiciones generalmente tienen un impacto negativo sobre el músculo, infelizmente.

Es conocido que el envejecimiento muscular se asocia a la pérdida de masa muscular y fuerza, pero también presenta alteración de la función mitocondrial, afectación que está linealmente vinculada a un sinnúmero de patologías, pero además al deterioro neuronal y muscular concreto. De allí que se afirme que la disfuncionalidad de la referida organela esté fuertemente relacionada con la sarcopenia.

Relativamente a lo anterior, hay evidencia de que el entrenamiento de fuerza (EF) puede mejorar la función mitocondrial en los adultos mayores y que ello quizás se asocie a la activación de células satélite (CS) producto de esta modalidad de entrenamiento. Interesantemente ello a su vez tiene directo impacto beneficioso sobre el ADN mitocondrial, todo lo cual redundaría en mejoras sustanciales a nivel de la musculatura del adulto mayor. Al respecto, se teoriza que los radicales libres (ROS) generados a partir de la cadena transportadora de electrones (CTE) conduce a daño de la mitocondria así como a otras moléculas próximas, tal comoel ADN. Por ello se piensa que los ROS producidos en el complejo I y III de la CTE alteran al ADN mitocondrial y también forjan mutaciones en los genes. Este proceso conduciría así a la creación adicional de ROS y ello a la generación de daño oxidativo en las moléculas próximas (Muller, F.L., et al. Trends in oxidative aging theories. Free Ra-dic. Biol. Med. 2007).

En base al conocimiento que existe respecto de que el EF estimula CS y que estas aportan nuevo ADN mitocondrial a la células musculares preexistentes, tal como lo describe Tarnopolsky (Tarnopolsky MA. Mitochondrial DNA shifting in older adults following resistance exercise training. Appl Physiol Nutr Metab. 2009), ello ha llevado a hipotetizar que esta nueva situación de la fibra madura puede ahora presentar una normalización de la capacidad oxidativa mitocondrial en quienes tienen disfunción de la referida organela. A este aporte de nuevo ADN proveniente de las CS se lo conoce como “desplazamiento de genes” y se sugiere que a partir de él es posible sintetizar proteínas mitocondriales nuevas y funcionales. Simplificando, el EF estimula CS que vierten su material mitocondrial a las células preexistentes y de esta manera ellas estarían en condiciones de recuperar varias de sus funciones dependientes de la salud mitocondrial.

Respecto de lo anterior y en apoyo de esta hipótesis, Parisey colegas han documentado que un EF concretado durante 14 semanas, a razón de 3 veces por semana con pesos de entre el 50 y 80% de 1MR , mostró un aumento de la actividad de la citocromo-c-oxidasa (COX), así como de la creatina quinasa mitocondrial. Y de mucho interés también es que ellos observaron una disminución del daño oxidativo del ADN, tanto en hombres como en mujeres de edad avanzada (Parise G, et al. Resistance exercise training decreases oxidative damage to DNA and increases cytochrome oxidase activity in older adults. Exp Gerontol. 2005).

Por lo anterior es que McInnes advierte que el EF realizado en forma crónica puede regular los componentes de la CTE, lo que acaba por dar evidencia de los efectos beneficiosos de esta modalidad de ejercicio (McInnes J. Mitochondrial-associated metabolic disorders: foundations, pathologies and recent progress. Nutr Metab (Lond) 2013). En concreto, y como advierten Rodell y su equipo, el EF puede inducir biogénesis mitocondrial muscular y de allí optimizar la capacidad oxidativa. Pero también las mitocondrias, por esta forma de ejercitación acaban por sufrir remodelación, la que implica dos acontecimientos de relevancia en ella, la fusión (crecimiento por unión entre las organelas mencionadas) y la fisión (división y multiplicación de las mismas), lo que garantiza su rendimiento funcional optimizado.

En un trabajo reciente concretado por Brinkmann y su equipo de investigación, los autores comprobaron que en personas con diabetes (DBT), una intervención realizada con EF durante 12 semanas a razón de dos veces por semana con cargas de 50-75% de la 1RM, mostró que junto a una reducción del estrés oxidativo hubo un aumento significativo de proteínas antioxidantes, tanto citosólicas como mitocondriales (Brinkmann C, et al. Training alters the skeletal muscle antioxidative capacity in non-insulin-dependent type 2 diabetic men. Scand J Med Sci Sports. 2012).

Un párrafo especial tiene acá la metformina (MET), el medicamento antidiabético más recetado y recomendado por la American Diabetes Association (ADA) (Malin SK, Braun B. Impact of metformin on exercise-induced metabolic adaptations to lower type 2 diabetes risk. Exerc Sport Sci Rev. 2016). La MET parece actuar inhibiendo el complejo I de la CTE y activando la AMPK mejorando la sensibilidad de la insulina.Si bien el entrenamiento aeróbico asociado a la MET tendría efectos aditivos, ello no tuvo ningún efecto sobre las mejoras de la aptitud aeróbica, la fuerza, el peso corporal como tampoco sobre la circunferencia de cintura (Boule NG, et al. Does metformin modify the effect on glycaemic control of aerobic exercise, resistance exercise or both? Diabetologia. 2013). Interesantemente el EF sí ha mostrado reducciones significativas sobre la hemoglobina glicosilada reduciéndola, con y sin MET mediante (Malin SK, et al. Metformin’s effect on exercise and postexercise substrate oxidation. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2010).

En un trabajo reciente deBridges y colegas los autores dieron evidencia que la MET inhibe la ATP sintasa, lo que perturba la síntesis de ATP y con ello afecta la energía del músculo. Pero además se mostró que disminuye la relación NAD/NADH limitando el control de la acumulación de hidrogeniones en el citoplasma, generando un doble mecanismo de limitación energética y también la restricción de la biogénesis mitocondrial (Bridges HR, et al. Effects of metformin and other biguanides on oxidative phosphorylation in mitochondria. Biochem J. 2014)

La MET también se ha identificado recientemente como inhibidora de la ATP sintasa, lo que puede afectar la energía en el músculo esquelético y la recuperación de la carga de energía durante el ejercicio. Finalmente cabe recordar el efecto inhibitorio de la citada droga sobre la vía Akt-mTOR en la masa muscular, lo cual favorece con ello el catabolismo proteico al tiempo que inhibe la síntesis de las proteínas musculares, tal como lo documentó McKinsey y colaboradores hace ya casi dos décadas. (McKinsey TA, et al. EN: Signal-dependent nuclear export of a histone deacetylase regulates muscle differentiation. Nature. 2000).

Lo anterior y tal como lo señalan Pesta y colegas, el EF bien puede ser una modalidad de entrenamiento razonable para una población que toma metformina, particularmente aquellos individuos con DBT2 (Pesta D. et al, Resistance training to improve type 2 diabetes: working toward a prescription for the future, Nutrition & Metabolism2017).

Mientras tanto, la evidencia documentando el rol de la fuerza en las patologías metabólicas se multiplica en forma exponencial, pero la “propuesta aeróbica”, de baja intensidad y medida por el tiempo o distancia en cuadras, sigue estando justito al lado del… “aunque sea pasee al perro”.