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Publicación2019-01-10T10:45:29-03:00
La AMPK y sus isoformas en las fibras musculares. Explicando el HIIT

La AMPK y sus isoformas en las fibras musculares. Explicando el HIIT

Abril 2019 por Jorge Roig

La intensidad del ejercicio tiene particularidades que involucran a la mitocondria de especial manera, aunque no todas ellas debidamente consideradas y por eso es prudente detenernos a observar el comportamiento de ciertas moléculas estrechamente vinculadas a dicha organela.

Sin dudas que la AMPK es al presente una de estas proteínas que por su sensibilidad alostérica a las variaciones de las concentraciones de AMP, ADP y ATP resultan con respuestas que activan o detienen los mecanismos asociados al metabolismo energético.

Muchos estudios han sido concretados desde fines de la década del ´90 sobre esta proteína quinasa definiéndosela como un regulador clave del metabolismo energético oxidativo del músculo, tal como lo ha documentado Winder en varios de sus trabajos al respecto (Winder W.W., Thomson D.M. Cellular energy sensing and signaling by amp-activated protein kinase. Cell. Biochem. Biophys. 2007). Así es que en esencia ella es reconocida como un sensor del consumo de ATP de manera de promover los procesos degradativos del producto de la oxidación de glucosa y ácidos grasos, de manera de concretar la resíntesis de este compuesto macroérgico cuando se incrementan las concentraciones de ADP y AMP.

Es de central importancia comprender el rol catabólico de la AMPK, que alcanza a la degradación proteica y a la autofagia como lo expresa Sánchez (Sánchez A.M., et al. Ampk promotes skeletal muscle autophagy through activation of forkhead foxo3a and interaction with ulk1. J. Cell. Biochem. 2012), pero también su rol inhibiendo los procesos que consumen ATP, como es el caso de la síntesis de proteínas, a la que inhibe inhabilitando a la mTOR (Bolster D.R., et al. Amp-activated protein kinase suppresses protein synthesis in rat skeletal muscle through down-regulated mammalian target of rapamycin (mtor) signaling. J. Biol. Chem. 2002).

En los últimos años dos comprobaciones han sido de sumo interés respecto de la AMPK, una relativamente a su conformación y otra en su participación como sensor energético según el nivel de intensidad del ejercicio, algo además vinculado al primer punto, esto es, de acuerdo a como esté constituida. Se le reconocen a la referida proteína distintas isoformas llamadas α, β y γ. De ellas, las α2 / β2 / γ3 son especialmente tenidas en cuenta aquí por estar asociadas a la intensidad del ejercicio, tal como lo documentan Birk y Wojtaszewski (Birk J.B., Wojtaszewski J.F. Predominant α2/β2/γ3 ampk activation during exercise in human skeletal muscle. J. Physiol. 2006). Justamente este punto ha tomado últimamente un aspecto de relevante atención porque se expresan diferentes según la magnitud del esfuerzo al cual se expresan. Así por ejemplo, la AMPKα2 se la ve muy activa (hasta 4 veces más que en reposo) en esfuerzos de entre el 75% y el 90% del VO2max., pero no al 50% o menos, y tampoco por sobre el 90%. Es decir, tiene una activación dependiente de la intensidad del ejercicio, la que se aprecia luego de 5 minutos de comenzado el esfuerzo. De destacar es que después de 3hs de concluido el mismo la AMPK retorna a los niveles de reposo, según lo destaca Wojtaszewski y colegas (Wojtaszewski J.F., et al. Isoform-specific and exercise intensity-dependent activation of 5’-amp-activated protein kinase in human skeletal muscle. J. Physiol. 2000).

Varios estudios recientes han informado que la activación de la AMPK depende de la intensidad del ejercicio como se dijo antes, mostrando su “abanico” de sensibilización más activo por sobre el 60% y debajo del 90% del VO2max., como lo documentan en su trabajo Birk y Wojtaszewski (Birk JB. Wojtaszewski JF. Predominant α2/β2/γ3 AMPK activation during exercise in human skeletal muscle. J Physiol. 2006). Y ello también las ubica en un escenario fibrilar especial, donde los incrementos en la fosforilación de la referida proteína es sensiblemente mayor en las fibras rápidas que en las lentas, en un orden que puede llegar casi al 185% del estado basal en un ejercicio de tipo interválico de intensidades de alrededor del 95% del VO2max. Y esto a su vez asociado a una intensa degradación del glucógeno muscular almacenado en ese tipo fibrilar que llega a ser superior al 70%, no correspondido en igual medida con el descenso del reservorio glucogénico de las lentas, el que no superó el 40% en una investigación concretada por Kristensen y colegas recientemente (Kristensen D. et al. Human muscle fibre type-specific regulation of AMPK and downstream targets by exercise, J Physiol. 2015). Este último trabajo también confirmó que la AMPKα2 estaba más presentes en las fibras IIa y que responden mucho más a los ejercicio de tipo interválico que continuo. Y ello no es un aspecto a soslayar, porque como los mismos autores expresan, esto podría ser importante para las adaptaciones específicas del tipo de ejercicio, como es el incremento de la sensibilidad a la insulina y el aumento de la densidad mitocondrial.

Otro estudio que ha puesto también un poco más de claridad respecto de la AMPKα2 asociada al ejercicio es el de Stephens y colegas, los que documentan en su trabajo que hay un umbral para la activación de esta proteína, el que se produce al 60% del VO2max. (Stephens et al. Progressive increase in human skeletal muscle AMPK2 activity and phosphorylation during exercise, Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002). Interesantemente acá, y tal como lo han documentado Wojtaszewski y colaboradores, el ejercicio de baja intensidad de entre 30 a 40% de Vo2peak pero realizado hasta el agotamiento, también activa AMPK en el músculo esquelético (Wojtaszewski JF et al. Dissociation of AMPK activity and ACCbeta phosphorylation in human muscle during prolonged exercise. Biochem Biophys Res Commun. 2002).

En función a lo visto entonces en el músculo esquelético, los diferentes complejos de AMPK se regulan de manera distinta durante la contracción, dependiendo de la intensidad y la duración del ejercicio, lo que puede causar diferentes respuestas funcionales. Algunas de estas también afectan la utilización de nutrientes para la resíntesis de ATP.

Finalmente, y como para comprender más claramente por qué el ejercicio en sí mismo no es necesariamente un aliado en el combate a la obesidad, veamos un dato más que abona fundamentos protagónicos al rol de la intensidad del esfuerzo. Como es sabido, la lipólisis y la beta-oxidación tienen factores inhibitorios, entre ellos el que le cabe a la enzima Acetil-Coa-Carboxilasa (ACC), limitante de la CPT1 y con ello frenando el ingreso de ácidos grasos a la mitocondria. Su actividad depende de la Insulina así como de la Malonil-CoA, ambas incapacitantes de la ACC. En este aspecto es de interés tener presente que en intensidades de ejercicio ≤ 60% del VO2max se reconoce una falta de inhibición suficiente de la ACC, lo que acaba por limitar el ingreso de grasas a la mitocondria. Aquí, y bajo estas condiciones, la ACC inhibe a la CPT1, lo que frena el camino de un ácido graso hacia interior de la mencionada organela a una tasa suficiente. Dado que entre la AMPKα2 y la ACC existe un vínculo íntimo (eje AMPKα2-ACC), hay evidencia que el umbral de fosforilación de la ACC por parte de la proteína quinasa mencionada se da una vez lograda una intensidad mínima del 60%, alcanzando su mejor respuesta inhibitoria entre el 75 y 90% del VO2max, lo que acaba en su inhibición.

Comprendiendo lo anterior, es quizás más fácil encontrar explicaciones del por qué ciertos entrenamientos de tipo interválico como el HIIT, que se desarrollan a estos niveles elevados de exigencia y comprometiendo FTIIa, acaben por definirse como los más aptos para estimular fuertemente la beta-oxidación y con ellos su asociación a la pérdida del excedente graso. Y muy especialmente porque, como lo demostró Kristensen en el artículo mencionado anteriormente, también se incrementa la densidad mitocondrial.Para reflexionar.