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Publicación2019-01-10T10:45:29-03:00
La AMPK como sensor energético y limitador anabólico proteico (Parte I). Algunas respuestas moleculares para comprender su vínculo con la mTOR

La AMPK como sensor energético y limitador anabólico proteico (Parte I). Algunas respuestas moleculares para comprender su vínculo con la mTOR

Marzo 2020 por Jorge Roig

Si algo destaco siempre que tengo la oportunidad es que la inteligencia biológica supera holgadamente a la humana, lo que implica decir que ella “piensa” con una lógica de acción muy diferente a la nuestra y “planifica” respuestas que a nosotros nos costará demasiado tiempo poder ver y comprender.

Percibir los vínculos que existen entre diferentes biomoléculas que la musculatura tiene, así como el objetivo de sus mensajes al ser señalizadas, está muy lejos de lograrse con suficiente claridad. Sin embargo algo se ha logrado conocer de algunas de ellas y por eso hay aspectos de sumo interés que debemos tener presente a la hora de analizar el ejercicio a través de lo que acontece a nivel de la musculatura esquelética.

Dos moléculas tienen un rol protagónico en las llamadas vías de señalización molecular a nivel del tejido muscular, la mTOR y la AMPK, siendo la primera el referente central en el desencadenamiento de los procesos anabólicos y la segunda la de los fenómenos catabólicos. Aquí se examinará a la AMPK en algunas cuestiones de suma importancia y que su conocimiento permitirá no solo comprender el resultado de su activación cuando de necesidad energética se trata, sino también cómo ella regula otros caminos que tienen resultados beneficiosos o no según cuál sea el punto que se analice.

Par comenzar debemos tener presente que la AMPK es un sensor energético celular que se activa cuando las reservas de ATP descienden y como consecuencia de ello se incrementan las de ADP y AMP, subproductos de la degradación del referido compuesto macroérgico. En esta condición, el ratio ADP/ATP y el de AMP/ATP aumentan. Ello desencadena la sensibilización, por medio de estos subproductos del ATP, de los sitios reactivos alostéricos que la AMPK posee y por lo cual la misma activa la rápida resíntesis del referido compuesto macroérgico por todos los caminos posibles de lograrlo, desencadenando así la lisis de los macronutrientes.

De señalar acá es que la AMPK tiene 3 isoformas distintas, cumpliendo cada una de ellas roles diferentes según la intensidad del ejercicio. Las mismas se identifican en el humano como α1β2γ1, α2β2γ1 y α2β2γ3, habiendo dos más en el ratón (como α1β1γ1 y como α2β1γ1), lo que genera prima facie una advertencia al interpretar las respuestas en él y generalizarlas al humano. Para considerar es que algunas subunidades AMPK se expresan de manera dependiente del tipo de fibra, mostrándose distintas en el ejercicio en fibras musculares tipo I respecto de las tipo II durante los de tipo interválico, pero no así en el continuo. Ello podría ser importante para las acomodaciones específicas al modelo de esfuerzo, como por ejemplo en las respuestas adaptativas al metabolismo, la sensibilidad a la insulina y la densidad mitocondrial en el músculo esquelético humano, tal como refieren Kristensen y colaboradores (Kristensen D. et al. Human muscle fibre type-specific regulation of AMPK and downstream targets by exercise, The Journal of Physiology, 2015). Entre estas acciones de algunas isoformas, se ha documentado que la AMPKα1 tiene poder inhibidor sobre la mTORC1, con lo que afecta la hipertrofia ya que esta proteína conduce la vía de señalización anabólica. Sin embargo la supresión de AMPKα2 y AMPKγ3 no evitó la hipertrofia inducida por sobrecarga según lo documentado por Riedl y colegas (Riedl I, et al., “AMPKγ3 is dispensable for skeletal muscle hypertrophy induced by functional overload”, Am J Physiol Endocrinol Metab., 2016). Quizás este desconocimiento de la señalización diferenciada de las isoformas sea lo que ha llevado a muchos a afirmar erróneamente que el entrenamiento concurrente no generaba interferencia molecular y podían combinarse los entrenamientos aeróbico-dependientes con los de fuerza y tener mejoras en ambos. Para abonar más lo que confirma dicho descuido en el análisis, debe recordarse que hay otras señales como la PKA, MAPK y SIRT que pueden generar interferencia también, pero además la hipertrofia inducida por sobrecarga provoca la activación de tres frenos moleculares que tienen capacidad de atenuar la tasa de crecimiento muscular, a saber: 1) pérdida de proteína IRS limitando la acción de factores de crecimiento, 2) el estrés metabólico que produce la activación de AMPKα1, y 3) un aumento de la fosforilación de TSC2 por AMPK, lo que inhibe la mTORC1 (Hamilton DL, et al. Molecular brakes regulating mTORC1 activation in skeletal muscle following synergist ablation”, Am J Physiol Endocrinol Metab. Am J Physiol Endocrinol Metab Am J Physiol Endocrinol Metab . 2014). Es por lo anterior que se afirma que el equilibrio entre las señales mTOR y AMPK modula las respuestas metabólicas y de crecimiento a nivel celular.

Otro punto a considerar por su relevancia en ciertas patologías del foro metabólico es tener presente también que como consecuencia de que la AMPK se activa por aumentos celulares en la relación AMP/ATP, como ya se expresó antes, cualquier mecanismo que interrumpa la generación de ATP concomitantemente incrementará los niveles de AMP celular y ello activará AMPK. Al respecto, se sabe que entre las drogas más poderosas

conocidas que tienen acción activadora de AMPK está la metformina, la que funciona mediante un mecanismo de inhibición de generación mitocondrial de ATP. Esto lo hace afectando directamente el complejo 1 de la cadena transportadora de electrones (Owen M. R., et al. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem. J., 2000). Esta misma acción es también concretada por el resveratrol (presente en la uva), sustancia propuesta por su beneficios como antioxidante, entre otros (Hawley S. A et al.. Use of cells expressing γ subunit variants to identify diverse mechanisms of AMPK activation. Cell Metab. 11, 2010). Pero mirar una cara del prisma, no es ver el prisma, porque su acción sobre la mTOR, al igual que la metformina, es inhibidora al activar la AMPK.

Últimamente, y como consecuencia del cada vez mayor interés en el estudio del músculo como órgano endocrino, se ha investigado sobre posibles vínculos de ciertas interleuquinas que el músculo libera (mioquinas), con la AMPK. Una de ellas es la IL-6, la que en realidad es una adipo-mioquina porque el tejido adiposo también la produce, pero liberada desde allí tiene impacto pro-inflamatorio. En cuanto a su vínculo con la isoforma AMPKα2, y en concreto en el músculo, parece que la IL-6 es estimulada por esta proteína en respuesta a una demanda energética muy aumentada. Esto se piensa porque se conoce que la mioquina referida incrementa el ingreso de glucosa desde la sangre al músculo así como de las grasas, al tiempo de que además estimula la lipólisis (MacDonald C., et al. Interleukin-6 release from human skeletal muscle during exercise: relation to AMPK activity. J. Appl. Physiol. 2003). Todo ello lleva a imaginar un vínculo funcional ante la demanda aumentada de energía, pensamiento compartido por varios investigadores que abordan estos territorios con similares inquietudes.