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Publicación2019-01-10T10:45:29-03:00
Inhibiendo a la mTOR para prevenir la atrofia muscular? Analizando “biología contranatura”, que no es, aunque parezca

Inhibiendo a la mTOR para prevenir la atrofia muscular? Analizando “biología contranatura”, que no es, aunque parezca

Enero 2020 por Jorge Roig

El análisis y comprensión de las vías de señalización molecular representan quizás uno de los más importantes desafíos que en la actualidad tiene la biología humana. Su conocimiento, aunque a paso muy lento, va permitiendo actuar con más idoneidad tanto en el campo de la salud como en el del rendimiento físico-deportivo.

Un dedicado estudio ha tenido el análisis de las respuestas del tejido muscular en cuanto a su capacidad de adaptarse a la actividad a la cual se lo somete, así como la de perder sus cualidades frente a la ausencia de estímulos que lo involucren. Respecto a esto último, quizás la preocupación central está en verse que frente al desuso o el envejecimiento, surge la pérdida de masa muscular (MM) y fuerza, lo que conduce a la incapacidad funcional del mismo y, por ello, a la mala calidad de vida de la persona, incluso a la disminución en la expectativa esperable de ella.

De la señalización molecular

Analizando a las biomoléculas en el músculo, hay bastante información respecto a que la señalización de estas define en buena medida el desempeño de la MM, incluso en las funciones que exceden lo meramente contráctil. De esta manera puede afirmarse que, al estado actual del conocimiento en el área, la manutención, ganancia o pérdida de músculo va a depender de cuáles y cómo se señalicen las moléculas que darán una dada respuesta.

Es sabido que el estrés induce a los que se definen como “reguladores metabólicos”, constituidos por una familia de moléculas que pueden llevar a mantener la MM y también favorecer su hipertrofia. En este caso son verdaderas moléculas contrarreguladoras de aquellas que accionan conduciendo al desgaste muscular, logrando de esta manera el mantenimiento de la salud muscular y, concomitantemente, la orgánica.

Hay suficiente evidencia que mantener la MM depende del equilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos que comprometen a las proteínas, los que dependen de la alimentación, la actividad de los músculos y el sistema endocrino, o bien y en sentido contrario, de ciertas condiciones patológicas (Egerman MA, Glass DJ. Signaling pathways controlling skeletal muscle mass. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2014).

El crecimiento muscular resulta de la señalización de dos moléculas centrales en el proceso, la denominada Akt y la mTORC1. En oposición a esto, en la señalización catabólica están involucradas moléculas que integran las vías denominadas 1) autofagia-lisosoma y 2) ubiquitina-proteasoma, que acaban en la activación de los atrogenes o genes que producen atrofia muscular a través de los denominados factores de transcripción FoxO (TF). Estos eliminan tanto proteínas como organelas que deben ser renovadas. Aquí la molécula de señalización central acaba por ser la conocida como AMPK. Lo anterior es centro de estudio de gran interés por sus implicancias, habiéndose documentado que la proteína quinasa Akt fosforila FoxO, con lo que la inhibe, y de esta manera reprime su actividad nuclear de final catabólico por activación de atrogenes.

De las sestrinas:

Una de las líneas de investigación que en la actualidad está siendo muy pesquisada es la de las proteínas conocidas como sestrinas (STN), las que al actuar tienen acciones de enorme impacto benéfico sobre la salud muscular y orgánica. Ellas operan controlando negativamente las vías de señalización de los radicales libres de oxígeno (ROS), por lo que se las define como de poderosa función antioxidante, pero también, se las conoce en su acción inhibitoria de la mTORC1. Los primeros generan un potente estrés oxidativo que daña el ADN y ello, junto a la activación crónica de mTORC1, promueve el envejecimiento así como patologías degenerativas asociadas a la edad (Lopez-Otin C, et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013).

Respecto de lo anterior y para no caer en contradicciones respecto a lo necesario de la estimulación de la mTORC1 como vehículo anabólico de sostén de la MM, es necesario conocer cómo actúan las STN de manera de poder contextualizar debidamente lo que al presente se ha logrado comprobar. Al respecto, uno de los descubrimientos de interés acá es haberse documentado que las STN mantienen la MM y la fuerza en situaciones de instalación de condiciones para la pérdida de músculo, algo que logran al coordinar las vías anabólicas y catabólicas. Este efecto protector se logra incluso en condiciones de atrofia muscular inducida por la edad. Un punto central acá es conocerse al presente la existencia de 3 STN, la STN1, la STN2 y la STN3, las que actúan diferenciadamente. También se sabe que la estructura de STN tiene tres sitios funcionales identificados para cada una de sus actividades como son: a) uno para la regulación de mTOR, b) uno para la supresión de ROS y, de gran relevancia, c) un sitio de unión para la leucina ( Saxton RA, et al. Structural basis for leucine sensing by the Sestrin2-mTORC1 pathway. Science. 2016). Y en este punto justamente es de resaltarse que la STN2 inhibe fuertemente a la mTORC1 a través de la fosforilación indirecta de la AMPK. Surge así un análisis a realizar acá. El estrés oxidativo con alta producción de ROS, como el que puede generar una patología o la ejercitación física de alta exigencia muscular, provoca la liberación de STN2 como agente antioxidante frente a la elevada producción de ROS, pero inhibiendo también en simultáneo a la mTORC1. Esto explicaría las razones por las cuales una sobrecarga física mal controlada, así como diversas patologías, tienen una acción antianabólica directa. Cabe señalar acá el hecho de que la STN2 también aumenta la fosforilación de AKT a través de mTORC2, lo que tiene acción anabólica. Y algo más y no de menor relevancia como es el de saberse que la mTORC2 es sensible a su estimulación por el aminoácido leucina. De esta manera, la STN2 no podría inhibir a la mTORC1 en presencia de este aminoácido esencial. Y aun con afinidad menor, también la STN2 se une a la metionina y a los otros dos aminoácidos que constituyen los denominados aminoácidos de cadena ramificada (BCAA por sus siglas en inglés), la isoleucina y la valina (Wolfson RL, et al. Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway. Science. 2016).

De esta manera y hasta el presente, hay alguna evidencia que la STN2 es inhibida por ciertos aminoácidos, entre ellos los BCAA, con lo que se evitaría su acción parcialmente antianabólica como ya se explicó y que lo hace al inhabilitar la mTORC1 por estimulación de la AMPK. Así y bajo ciertas circunstancias, se podrían tomar también acciones que favorezcan la señalización de la mTORC1, potencialmente inhibida por STN2, a través de la ingestión nutricional a base de concretos aminoácidos.

En función a lo descrito acá, cabe especular si será posible entender las cuestiones que oferta la ciencia para su análisis y potencial avance hacia la mejora en la calidad y cantidad de vida. Porque el antienvejecimiento que propone la acción biológica de las STN inhibiendo a la mTORC1 colisiona con el deterioro de la salud que se conquista con la pérdida de tejido muscular, dependiente justamente de la acción anabólica de la referida molécula.