Adipocitos energéticos y adipocitos termogénicos

Adipocitos energéticos y adipocitos termogénicos

Comprendiendo el accionar de la UCP1 (y aclarando el de la UCP3), en modelos de ejercicios para potenciar la pérdida de grasa.

Jorge Roig (enero 2018)

Resintetizar ATP en cantidades suficientes en ejercicios prolongados implica necesariamente degradar macronutrientes, y si ellos provienen del tejido adiposo, mejor. Como bien es conocido, la grasa que aporta ácidos grasos (AG) para la resíntesis de ATP es la almacenada en los adipocitos blancos (AB), pero en nuestro organismo existe la presencia de dos tipos más de células grasas, los llamados adipocitos marrones (AM) y los adipocitos beige (ABg).

La degradación de AG como recurso energético tiene como propósito la de aportar acetil-coA a la mitocondria con el objetivo final de participar en la producción de ATP. De esta manera, cualquier AB está potencialmente apto para asegurar energía de resíntesis. En verdad, del 100% de energía que se libera de la combustión de una grasa, solo una fracción tendrá como destino final resintetizar ATP, ya que la mayor parte de ella se perderá como calor.

El proceso anterior, sin embargo, no acontece de la misma manera cuando del AM se trata, siendo esto de un gran interés actual en campos como el de la obesidad, porque es conocido que estas células tienen una enorme capacidad termogénica, esto es, la de generar degradación de grasas con una muy baja tasa de resíntesis de ATP pero elevadísima de calor (Ricquier D. Uncoupling protein 1 of brown adipocytes, the only uncoupler: a historical perspective. Front Endocrinol 2011). Así, pueden hacer lipólisis y producir calor sin necesidad de que haya actividad muscular de por medio, con lo cual la enorme cantidad de energía generada será exclusivamente térmica. De esta manera, bien puede hablarse de “adipocitos termogénicos” cuando de tejido adiposo marrón (TAM )se trata y de “adipocitos energéticos” al referirnos a los que conforman el tejido adiposo blanco (TAB).

Dado que se ha visto TAM en el ser humano adulto (se lo creía solo presente en los últimos meses de vida intrauterina y en los primeros luego del nacimiento), varias líneas de investigación han reparado en él de cara al combate de la obesidad y de enfermedades metabólicas asociadas a las grasas (Rosen ED, Spiegelman BM. What we talk about when we talk about fat. Cell 2014). Y ello porque su estimulación podría generar la pérdida de tejido adiposo solo por combustión de sus ácidos grasos (AG), sin mediar ejercicio. El punto de interés reside en saberse sobre la existencia de la denominada proteína desacoplante 1 (UCP-1), la que se responsabiliza de desvincular el paso energético (desacople) que lleva a la resíntesis de ATP conduciéndolo a la liberación de calor directamente. O sea, la UCP1 desacopla la respiración celular de la formación de ATP y, por lo tanto, provoca la disipación de energía en forma de calor al mismo tiempo que estimula altos niveles de oxidación de AG (Ricquier D, Uncoupling Protein 1 of Brown Adipocytes, the Only Uncoupler: A Historical Perspective, Front Endocrinol (Lausanne). 2011).

Para aclarar un poco este fenómeno, digamos que la termogénesis depende de la capacidad de las células para oxidar macronutrientes en sus mitocondrias, y por ello también lo es del consumo de oxígeno. Cuando se requiere calor, como acontece bajo exposición al frío por ejemplo, el organismo debe preservar su temperatura interior de manera de asegurar la supervivencia. En esta situación, la norepinefrina liberada por los nervios simpáticos activa rápidamente los AM dando como resultado la oxidación de los ácidos grasos y la producción de calor. Se conoce hace ya varias décadas que la termogénesis en dichas células grasas es el resultado de un desacoplamiento energético-termogénico, en el que se canaliza la energía para producir calor en lugar de ATP. Kozak ha mostrado que es la proteína UCP1 la que produce este paso (Kozak U. C., et al .An upstream enhancer regulating brown-fat-specific expression of the mitochondrial uncoupling protein gene. Mol. Cell Biol.1994). Esta proteína se incrementa sensiblemente en los AB, llevándolos a un proceso que ha dado en llamarse “pardeamiento” y que acaba en una nueva forma de tejido adiposo, el llamado beige, enriquecido con proteína desacoplante. Se ha comprobado que la exposición prolongada al frío y a cargas elevadas de adrenalina favorecen la formación de ABg por incremento de la cantidad de UCP-1 (Cypess AM, et al. Activation of human brown adipose tissue by a beta 3-adrenergic receptor agonist. Cell Metab 2015).

Una importante hormona que induce la grasa beige a partir del TAB es la irisina, la que está secretada por el músculo (Lee P, et al. Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans. Cell Metab 2014). Respecto de dicha hormona, varios datos conocidos recientemente se tornan relevantes. Así, distintos estudios han demostrado que la inducción de adipocitos termogénicos por el músculo está mediada por ella, la que puede provocar la formación de grasa beige con la expresión del programa de genes termogénicos, mejorar el metabolismo de la glucosa y aumentar el gasto de energía (Boström P, et al. A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 2012). Y de alto interés, porque compromete a la actividad muscular, es que se ha observado que los niveles circulantes de irisina parecen estar correlacionados con el ejercicio agudo.

Es importante aclarar acá que se han generado ciertas confusiones en la interpretación de algunos colegas, las que pueden conducir a errores en cuanto a la explicación de ciertas funciones en las proteínas desacoplantes. Primero es necesario conocer que al presente se han identificado 7 de ellas, las que mencionaré acá pero que no justifica recordar más allá de las que destacaré luego, UCP1 , UCP2 , UCP3 , UCP4 , BMCP1 (cerebromitocondriales), StUCP y AtUCP (homólogas de proteínas desacoplantes en plantas) (Joseph H., Francois C. Evolutionary history of the UCP gene family: Gene duplication and selection. BMC Evol. Biol. 2008).

En razón de reconocerse una fuerte homología con la UCP1, la UCP3 estuvo inicialmente implicada en la termorregulación dado que se ha demostrado que desacopla en una serie de modelos experimentales. Un dato de interés acá es que el gen de desacoplamiento de UCP3 se expresa principalmente en el músculo esquelético y está regulado al alza por ácidos grasos (Solanes G., et al. Functional Relationship between MyoD and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Dependent Regulatory Pathways in the Control of the Human Uncoupling Protein-3 Gene Transcription. Mol. Endocrinol. 2003). Aquí probablemente esté el error de análisis de las proteínas desacoplantes, especialmente cuando de interés en la degradación de grasas se refiere y esto vinculado a la obesidad, como se verá seguidamente.

En el análisis termorregulatorio, la UCP3, al expresarse principalmente en el músculo esquelético, y aun encontrándose en la grasa marrón y en el tejido cardíaco (Nowacka-Woszuk J., et al., Switonski M. Chromosomal localization of 13 candidate genes for human obesity in the pig genome. J. Appl. Gene. 2008) su relevancia está en ser una de las proteínas diana más importantes implicadas en el metabolismo de la energía del músculo, tal como lo documentan Busiello y colegas, desempeñando papeles reguladores clave en la oxidación de ácidos grasos mitocondriales en el miocito (Busiello R.A., Savarese S., Lombardi A. Mitochondrial uncoupling proteins and energy metabolism. Front. Physiol. 2015). Y aquí la interpretación y utilidad de la información pareciera que falla en algunos, porque la degradación de grasas que interesa es la del tejido adiposo periférico, donde a UCP1 tiene su rol protagónico. Y aun pensando que la UCP 3 en músculo también destacada en su rol, su activación (up regulation), es por los ácidos grasos que se incorporen al miocito, lo que depende de la actividad del mismo y ello entonces implica trabajo mecánico, representado por la contracción muscular. Y es aquí donde pareciera fallar la interpretación, porque como ya fue expresado antes, la UCP1 no reclama actividad contráctil dado que responde a un tejido que estimula la termogénesis por caminos diferentes, como lo es, por caso, la estimulación de catecolaminas a nivel de los receptores Beta-3 adrenérgicos. Y ello está bien documentado desde hace algunas décadas.

Veo de importancia resaltar acá, para contextualizar el análisis sobre su acción local, que la UCP3 es más abundante en las fibras musculares humanas tipo 2 glucolíticas que en las fibras musculares humanas tipo 1 oxidativas. Y que si bien ella también se expresa en músculo cardíaco y tejido adiposo blanco, tal como lo expresa claramente Hesselink y colaboradores, allí lo hace a niveles más bajos (Hesselink MK, et al. Protein expression of UCP3 differs between human type 1, type 2a, and type 2b fibers. FASEB J. 2001).

Varias líneas de evidencia sugieren que la UCP3 está relacionada con el metabolismo de los ácidos grasos celulares en lugar de con el desacoplamiento mitocondrial de la fosforilación oxidativa. De hecho, la expresión del mensajero UCP3 en el músculo esquelético se regula a la baja (down regulation) rápidamente 1) durante el ayuno, b) en el ejercicio agudo y 3) en la ingesta alta de grasa (Schrauwen P, et al. Fiber type dependent upregulation of human skeletal muscle UCP2 and UCP3 mRNA expression by high-fat diet. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001). Y disminuye en situaciones en las que I) se mejora la capacidad oxidativa, como en el entrenamiento aeróbico, II) frente a la reducción del peso corporal graso, pero también y III) se reduce en las fibras musculares tipo 1 que se caracterizan por una alta tasa de oxidación de grasas. (Schrauwen P, Schaart G, et al. The effect of weight reduction on skeletal muscle UCP2 and UCP3 mRNA expression and UCP3 protein content in Type II diabetic subjects. Diabetologia. 2000).

Para reflexionar…